Epidemiologie, klinische Präsentation und Diagnostik von gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen

 

Trophoblasttumore (gestational trophoblastic neoplasia  = GTN) sind eine heterogene Gruppe von Tumoren, die aus dem Trophoblastgewebe der Plazenta entstehen. Die Pathogenese dieser GTNs ist einzigartig: ein maternaler Tumor entsteht aus fetalem Gewebe. Allen Formen von Trophoblasttumoren ist der Tumormarker gemein: die Beta-Subunit des Human Chorionic Gonatotropin (Beta-HCG). Die Trophoblasttumoren lassen sich in “gutartige” und “bösartige” Trophoblasttumore einteilen.
80% aller Trophoblasttumore sind Blasenmolen (Mola hydatidosa). Diese Blasenmolen lassen sich weiter in partielle und komplette Molen unterteilen. Diese sind nicht-invasive auf den Uterus beschränkte, lokalisierte Tumore, die aus einer aberannten Befruchtung entstehen, welche in der Folge einen proliferativen Prozess ausgelöst. Die “bösartigen” Trophoblasttumore sind die invasive (destruierende) Blasenmole, das Chorionkarzinom (Chorionepitheliom) und der placental site trophoblastic tumor (PSTT). Diese bösartigen Trophoblasttumore besitzen die Fähigkeit zur Invasion bzw. zur Metastasierung.

Epidemiologie

Die Inzidenz der Trophoblasttumore variiert weltweit relativ stark. Die Inzidenz der Molenschwangerschaft schwankt weltweit relativ stark. Für Europa wird die Inzidenz der Blasenmole auf 1:2000 angegeben. Das Chorionkarzinom ist deutlich seltener und hat eine Inzidenz von 1 bis 2 auf 40.000 Geburten. Der PSTT ist sehr selten und ist weltweit nur einige hunderte Male berichtet worden.

 

Risikofaktoren für Trophoblasttumore

• ein Trophoblasttumor in der Anamnese
• Frauen mit bereits einer vorangegangenen Molenschwangerschaft haben ein 20-30fach erhöhtes Risiko neuerlich eine Molenschwangerschaft zu entwickeln. Nach einer Molenschwangerschaft haben betroffene Frauen eine ungefähr 1%ige Rezidivwahrscheinlichkeit, nach zwei Molenschwangerschaften beträgt diese Wahrscheinlichkeit bereits 16-28%.
• mütterliches Alter: Frauen unter dem 20. Lebensjahr haben ein etwas erhöhtes Risiko, Frauen nach dem 35. Lebensjahr haben ein stark erhöhtes Risiko im eine Blasenmole zu entwickeln. Interessanterweise hat das paternale Alter keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer Molenschwangerschaft.
• Der Einfluss einer künstlichen Befruchtung (IVF) auf die Wahrscheinlichkeit einer Molenschwangerschaft erfolgt vermutlich nur indirekt über das höhere maternale Alter.

Weitere Risikofaktoren sind Nikotinabusus > 15 Zigaretten am Tag, eine bestimmte maternale Blutgruppe (AB, A oder B), eine In- oder Subfertilitätsanamnese sowie Nulliparität. Ob orale Kontrazeptiva eine Rolle als Risikofaktor für Trophoblasttumore spielen, ist nicht geklärt.

Partielle und komplette Mole

Eine partielle oder komplette Blasenmole entsteht aus einer aberannten Befruchtung einer Eizelle, folglich es kommt zu einer atypischen Proliferation von Trophoblastgewebe. Es entsteht keine intakte intra- oder extrauterine Schwangerschaft. Eine Mole äußert sich klinisch in einer ausgebliebenen Regelblutung, einem positiven Schwangerschaftstest, einer vaginalen Blutung und einem typischen Ultraschallbefund. Eine komplette Blasenmole hat meistens (ungefähr 90%) einen 46XX-Karyotyp. Beide Chromosomen stammen vom Vater. Es kommt zu einer Fertilisierung einer leeren Eizelle und danach zur Verdopplung der Chromosomen.

Bei 3 bis 13% aller Blasenmolen wird ein 46XY-Karyotyp festgestellt. Dabei kommt es zur Fertilisierung einer leeren Eizelle durch zwei Spermien. In diesem Fall kann die komplette Mole als paternales Allograft in der Mutter angesehen werden. Seltener kommt es zu anderen Chromosomensätzen: Aneuploidie oder Diploidität. Eine komplette Blasenmole ist durch die Absenz jeglichen fetalen Gewebes charakterisiert. Die typischen klinischen Symptome sind: stark erhöhte Beta-HCG-Serum-Konzentrationen (>100.000 IU/L), vaginale Blutung (97%), ein Uterus, der deutlich größer ist als dem Gestationsalter entsprechend ist (50%), Hyperemesis gravidarum (25%), früh auftretende Präeklampsie auch vor der 20. Schwangerschaftswoche (27%), Hyperthyreose (7%), Trophoblastembolie (20%) und Theka-Lutein-Ovarialzysten (50%).

Durch die Möglichkeit einer Ultraschalluntersuchung bzw. durch die frühzeitige Bestimmung eines quantitativen Beta-HCGs werden Blasenmolen früher diagnostiziert, es ist in den letzten Jahrzehnten jedoch zu keinem Rückgang der Inzidenz von malignen Trophoblasttumoren gekommen. Im Ultraschall zeigt sich bei einer kompletten Blasenmole keine Fetalanlage, kein Fruchtwasser, jedoch eine zentrale heterogene Masse mit diskreten echoleeren Räumen, die den hydropischen Chorionzotten entspricht. Man spricht dabei vom “Schneesturmmuster”.

Partielle Blasenmole

90% aller partiellen Blasenmolen zeigen einen 69XXX, 69XXY oder einen 69XYY-Karyotyp. Es kommt zu einer Fertilisierung einer Eizelle mit zwei Spermien, daraus resultiert ein dreifacher Chromosomensatz. Bei der partiellen Blasenmole sind in der Regel sowohl Fetus als auch Fruchtwasser vorhanden, eine Herzaktion ist manchmal feststellbar. Das fetale bzw. das embryonale Gewebe kann einen normalen diploiden oder einen triploiden Kariotyp aufweisen. Bei den partiellen Blasenmolen kommt es jedoch zu einer hohen Rate an intrauterinen Fruchttoden bzw. Aborten. Eine partielle Blasenmole wird oft als Abortus incompletus oder als Missed abortion fehldiagnostiziert. Die Symptome einer inkompletten Blasenmole sind denen bei Abortus incompletus ähnlich. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass Curettagematerial eines Missed abortion histologisch aufzuarbeiten. Beta-HCG-Spiegel im Serum sind bei der partiellen Mole niedriger als bei der kompletten Mole. Im Ultraschall zeigt sich bei der partiellen Mole ein Fetalgewebe, eine Herzaktion ist möglich. Der Fetus zeigt oftmals eine Größenrestrektion. Im Bereich der Plazenta sieht man fokal echoleere Strukturen und/oder eine erhöhte Echogenität der Chorionzotten. Dies nennt man “Schweizer-Käse-Muster”. Jedoch werden in einem relativ hohen Prozentsatz (15-60%) im Ultraschall Fehldiagnosen gestellt.

Prognose – Blasenmole

Frauen mit einer kompletten Blasenmole entwickeln in 15% eine invasive Blasenmole, in 5% ein Chrionkarzinom. Risikofaktoren für die Entwicklung eines malignen Trophoblasttumors nach einer Blasenmole sind:

• Serum-Beta-HCG >100.000 IU/L,
• Ovarialzysten >6cm,
• eine exzessive Uterusvergrößerung,
• ein mütterliches Alter >40 Jahre,
• eine Präeklampsie-Symptomatik,
• Gerinnungsstörungen, Hyperthyreose, Trophoblastembolie sowie
• vorangegangene Trophoblasttumore.

Maligne Trophoblasttumore sind nach einer partiellen Mole äußerst selten. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei unter 1%.

Maligne Trophoblasttumore

Maligne Trophoblasttumore können sowohl nach normaler als auch nach einer Molenschwangerschaft entstehen. Bei Zustand nach einer Molenschwangerschaft werden diese durch ein Beta-HCG-Monitoring diagnostiziert. Kommt es nach einer evakuierten Molenschwangerschaft zu einem Anstieg von Beta-HCG, ist dies für die Diagnose eines malignen Trophoblasttumors pathognomonisch. 20% aller kompletten Molen werden maligne Trophoblasttumore: davon 75% invasive Molen und 25% Chorionkarzinome.
Nach einer normalen Schwangerschaft sind maligne Trophoblasttumore fast immer Chrionkarzinome. Placental site trophoblastic tumors (PSTT) sind äußerst selten.

Die klinische Symptomatik von malignen Trophoblasttumore sind: vaginale Blutung: bis zu einem Jahr post partum, Theka-Lutein-Zysten, ein vergrößerter Uterus, Fortbestand erhöhter Beta-HCG-Serumspiegel, abdominale Blutungen nach Perforation eines invasiven Trophoblasttumors, Beschwerden je nach Metastasenlokalisation (Brust- und Atemschmerzen, Husten bei pulmonalen Metastasen, fokal zerebrale Ausfallserscheinungen bei Hirnmetastasen, Blutbeimengung im Stuhl bei Darmmetastasen, Oberbauchbeschwerden bei Lebermetastasen, etc.) sowie Metastasen im Vulva- und Vaginalbereich.

Chorionkarzinom

Die Wahrscheinlichkeit für ein Chorionkarzinom liegt bei ungefähr 1-2/40.000 Schwangerschaften. 25% entwickeln sich nach normalen Schwangerschaften. Chorionkarzinom zeigen einen biparentalen Chromosomensatz, der identisch mit dem Schwangerschaftsprodukt ist. 25% aller Chorionkarzinome entwickeln sich nach Aborten oder Extrauteringraviditäten. Die Wahrscheinlichkeit beträgt 1/15.000 Aborten und vereinzelt nach Tubargraviditäten. Nach kompletten Blasenmolen ist die Wahrscheinlichkeit für ein Chorionkarzinom bei 1:40. 50% aller Chorionkarzinome entstehen aus Blasenmolen. Diese sind in der Regel aneuploid und bestehen auch paternaler DNA.

Placental site trophoblastic tumor

Diese entstehen aus dem intermediären Trophoblasten und können sich nach Monaten bis Jahren nach einer Termingeburt mit vaginaler Blutung, einem vergrößerten Uterus, einer Amenorrhoe, einer Virilisierung, einem (relativ wenig) erhöhten Beta-HCGs sowie durch Metastasen äußern. In der Literatur werden weltweit nur einige hundert Fälle berichtet. Das FIGO-Stadium ist der stärkste prognostischste Parameter. Weiters dienen das mütterliche Alter, das Intervall zwischen der Schwangerschaft und der Diagnose, die Tumorgröße, die Höhe der Beta-HCG-Spiegel sowie die Histologie als Prognoseparameter. Bei der Diagnosestellung sind bereits 30% aller PSTT metastasiert. Die Mortalität im metastasierten Stadium beträgt 20%. Eine Kombinationschemotherapie sollte möglichst bald nach der Diagnose begonnen werden.

Diagnose der Trophoblasttumore

Das wichtigste ist daran zu denken, dass es Trophoblasttumore gibt. Der Ultraschall bzw. ein erhöhtes Beta-HCG können richtungweisend sein. Es wird zwar in den Lehrbüchern von einem “typischen” Ultraschallbild berichtet. Die Sensitivität bzw. die Spezifität des Ultraschalls sind jedoch nur 44% bzw. 74%. Ein histologischer Befund ist im Gegensatz zu den meisten anderen Malignomen nicht unbedingt für die Diagnose erforderlich. In manchen Fällen ist es völlig ausreichend steigende Beta-HCG-Werte nach der Diagnose einer Blasenmole festzustellen.

Die Diagnose eines Trophoblasttumors wird häufig erst relativ spät gestellt. Grund dafür ist das nach einem Abort bzw. nach einer Geburt kein routinemäßiges Monitoring der Beta-HCG-Spiegel empfohlen wird. Eine Ausnahme für diese Regel sind Frauen, die bereits einen Trophoblasttumor in der Anamnese hatten.

Die durchschnittliche Zeit bis zur Normalisierung des Beta-HCGs beträgt 2-4 Wochen. Bei Persistenz muss der Verdacht auf einen malignen Trophoblasttumor geäußert werden. In Abwesenheit eines Beta-HCG-Monitorings kann die Diagnose eines Trophoblasttumors erst bei den dementsprechenden Symptomen gestellt werden. Daher ist es unklar wie lange die Erkrankung bereits besteht: es kann sein, dass es ein Neuauftreten einer Erkrankung ist (dies würde für eine Mole sprechen) oder es können Symptome einer bereits lang bestehenden Erkrankung sein (dies würde für ein Chorionkarzinom oder PSTT sprechen). In diesen Fällen ist die Erlangung eines histologischen Befunds unbedingt erforderlich, da erst dann die weitere Therapie festgelegt werden kann. Weiters ist es wichtig eine neuerliche Schwangerschaft bzw. einen Keimzelltumor des Ovars auszuschließen. Ein PSTT ist sehr selten. Die Therapie der Wahl ist eine Hysterektomie bei abgeschlossener Familienplanung.

Bei Zustand nach Molenschwangerschaften ist das Monitieren der Beta-HCG-Spiegel äußerst wichtig. Bei einer kompletten Mole ist die durchschnittliche Zeit bis zur Normalisierung der Beta-HCG-Spiegel 99 Tage, bei einer partiellen Mole 59 Tage. In folgenden Fällen kann der hochgradige Verdacht auf die Entwicklung eines malignen Trophoblasttumors geäußert werden:

• Plateau des Serum-Beta-HCGs, d.h. <10% Abfall über vier Messungen in drei Wochen,
• steigende Beta-HCG-Werte, d.h. Anstieg von >10% innerhalb von zwei Wochen,
• Nachweis von Beta-HCG im Serum mehr als sechs Monate nach der Curettage wegen Blasenmole.

Staging

Nach der Diagnose eines Trophoblasttumors muss eine exakte geburtshilfliche Anamnese bzw. klinische Untersuchung durchgeführt werden. Das Serum-Beta-HCG ist ein fixer Bestandteil. Als bildgebende Untersuchungen wird eine Vaginal-, Oberbauch- und Unterbauchsonographie empfohlen. Weiters sollte eine Computeromographie des Abdomen, des Becken und des Thorax, sowie ein Schädel-CT bei Verdacht auf einer zerebralen Metastasierung durchgeführt werden. Die Durchführung eines FDG-PETs kann überlegt werden. Weiters müssen Leber-, Schilddrüsen- und Nierenwerte bestimmt werden sowie ein Differentialblutbild angefordert werden. Bei den relativ häufig vorkommenden Vaginalmetastasen kann die Diagnose bioptisch erfolgen.

Das Metastasierungsmuster der malignen GTNs ist relativ typisch. In den metastasierten Fällen zeigen sich in 80% Lungenmetastasen, in 30% Vaginalmetastasen, 20% Beckenmetastasen, in 10% Metastasen in Gehirn und Leber und in <5% Metastasen in Darm, Niere oder Milz. Die Stadieneinteilung sollte heute nach den FIGO-Kriterien erfolgen:

• Stadium I: persistierend erhöhtes Beta-HCG, Tumor auf den Uterus beschränkt
• Stadium II: vaginale und/oder pelvine Metastasen
• Stadium III: Lungenmetastasen +/- uterine, vaginale oder intrapelvine Ausbreitung
• Stadium IV: Fernmetastasen mit Ausnahme der Lunge.

Anstatt wie früher Substadien sollte heute ein Risikofaktor-Score berechnet werden und im Staging vermerkt werden. (siehe Tabelle)

Nach Blasenmolen muss unbedingt ein Serum-Beta-HCG-Monitoring durchgeführt werden. Dies sollte zumindest in wöchentlichen Abständen durchgeführt werden bis das Serum-HCG 0 erreicht, danach monatlich durch mind. 6 Monate. In dieser Zeit sollte eine strenge Kontrazeption durchgeführt werden. Die Applikation eines IUDs ist nicht zu empfehlen. Bei den invasiven Trophoblasttumoren hat eine dementsprechende Chemotherapie durchgeführt zu werden. Bei der Seltenheit der Erkrankung und bei den unterschiedlichen Therapieformen (Single-Chemotherapie mit MTX oder Dactinomycin bzw. Polychemotherapieschema mit EMA/CO) macht aufgrund der extremen Seltenheit der Erkrankung die Überweisung in ein GTN-Center Sinn.

Warum entstehen GTNs?

Es sind immer die Männer Schuld! Der exakte Pathomechanismus in Entstehung der GTNs ist noch nicht 100%ig geklärt. Es scheint, dass ein Mehr an paternalen Chromosomen GTNs verursacht. Die Menge an Y-Chromatin ist mit dem Potential für bösartiges Wachstum assoziiert. Das Y-Chromatin zeigt sich in 9% aller Molen, in 50% aller invasiven Molen und in 75% aller Chorionkarzinome. Weiters werden somatische Punktmutationen, eine Amplifizierung von Onkogenen und eine Down-Regulation von Tumorsupressorgenen als Ursache für GTNs angenommen.