Thromboseprävention in der Onkologie

Mitte des 19. Jahrhunderts erkannte der Pariser Arzt Armand Trousseau als erster den engen Zusammenhang zwischen Tumor und Thrombose. Zahlreiche klinische Studien haben in der Zwischenzeit gezeigt, dass ca. 10 % der Patienten mit Venenthrombose oder Lungenembolie an einer bis dahin meist unerkannten bösartigen Erkrankung leiden. 10–20% der Patienten mit bereits diagnostiziertem Tumor erleiden eine Thrombose im weiteren Verlauf ihrer Erkrankung. Meist tritt die Venenthrombose nach Operationen oder während der Chemotherapie auf. In der Folge werden Therapiestrategien zur Senkung des Thromboserisikos diskutiert.

Perioperative Thromboseprophylaxe

Krebspatienten haben bei Operationen ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko. Bereits Mitte der 70er Jahre zeigten Kakkar und Mitarbeiter, dass die Inzidenz der postoperativen Venenthrombose und Pulmonalembolie bei Tumorpatienten durch die Verabreichung von Heparin deutlich gesenkt werden kann. In dieser Studie verstarben 16 der 2.078 Patienten in der Kontrollgruppe an einer Lungenembolie, aber nur 2 der 2.045 Patienten, die Heparin erhalten hatten. In der Folge wurde gezeigt, dass niedermolekulares Heparin mindestens gleich gut postoperative Thrombosen bei Tumorpatienten verhindern kann wie unfraktioniertes Heparin. Um eine ausreichende antithrombotische Wirkung zu erzielen, muss niedermolekulares Heparin in dieser Indikation in der Hochdosisprophylaxe (ca. 5.000 Einheiten pro Tag subkutan) verabreicht werden. Die Dauer der postoperativen Thromboseprophylaxe wird derzeit intensiv diskutiert. Verglichen mit Plazebo senkt Enoxaparin (Lovenox®) die Inzidenz der Venenthrombose innerhalb eines Zeitraumes von 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff von 12 % auf ca. 5%. Die Senkung der Thromboseinzidenz beschränkt sich fast ausschließlich auf die Verhütung distaler asymptomatischer Venenthrombosen.

Thromboseprophylaxe bei nicht-chirurgischen Tumorpatienten

Die Pathogenese der venösen Thromboembolie ist multikausal. Beim Tumorpatienten treffen unterschiedliche Risikofaktoren, wie thrombogene Aktivität des Tumors, Tumortherapie, Bettlägerigkeit, Implantation eines zentralen Venenkatheters oder sonstige angeborene und erworbene Risikofaktoren, zusammen.

Bei verschiedenen Tumoren (z. B. Keimzelltumoren, Tumoren des ZNS oder der Prostata, Mammakarzinom) ist der Zusammenhang zwischen der gegen den Tumor gerichteten Therapie und dem Auftreten von Thrombosen seit langem bekannt. Trotzdem gibt es für die meisten Tumorentitäten keine verlässlichen Daten im Hinblick auf Inzidenz oder Pathomechanismen der Chemotherapie-assoziierten Thrombose.

Tamoxifen erhöht Thromboserisiko

Die meisten Untersuchungen wurden an Frauen mit Brustkrebs, die adjuvante oder palliative Chemotherapie erhielten, durchgeführt. Die Inzidenz der venösen Thromboembolie beträgt hier ca. 7 %, in einer Studie der Eastern Cooperative Oncology Group an Frauen mit Brustkrebs im Stadium II wurde eine Gesamtthromboserate (venös und arteriell) von 6,8 % gefunden. Thromboembolien treten fast ausschließlich in der Zeit der Chemotherapie auf. Das Thromboserisiko steigt mit dem Fortschreiten der Erkrankung an und beträgt bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie fast 20 %. Wird zusätzlich zur Chemotherapie Tamoxifen verabreicht, kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Thromboserate: bei prämenopausalen Frauen mit Brustkrebs von 0,8 % auf 2,3 %, bei postmenopausalen Patientinnen von 2,3% auf 8%. Diese Daten wurden in einer kanadischen Studie an 703 postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom bestätigt, wobei eine symptomatische Venenthrombose bei 1,4 % jener Frauen auftrat, die nur Tamoxifen erhalten hatten, und bei ca. 10% der Patientinnen, die mit Tamoxifen zusätzlich zur Chemotherapie behandelt worden waren.

Im Breast Cancer Prevention Trial wurde das Thromboserisiko einer Tamoxifen-Monotherapie in der Primärprophylaxe des Mammakarzinoms untersucht. Die Inzidenz der venösen Thromboembolie war bei Frauen, die Tamoxifen erhielten, signifikant höher als in der mit Plazebo behandelten Gruppe (Venenthrombose: 0,13 % pro Jahr bzw. 0,084 % pro Jahr, Pulmonalembolie: 0,07 % pro Jahr bzw. 0,02 % pro Jahr).

Primärprophylaxe wirkt

Obwohl das Thromboserisiko bei vielen Tumorentitäten – vor allem während der Chemotherapie – hoch ist, gibt es nur eine klinische Studie zur Wirksamkeit einer Primärprophylaxe mit Antikoagulanzien. Levine und Mitarbeiter untersuchten an mehr als 300 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, ob eine niedrig dosierte orale Antikoagulanzientherapie mit Warfarin zur einer Senkung der Thromboseinzidenz führt. Das Risiko, eine Venenthrombose oder Pulmonalembolie zu erleiden, war im Vergleich zur Kontrollgruppe bei den mit Warfarin behandelten Patientinnen um 85 % niedriger die Inzidenz von Blutungen aber in beiden Gruppen gleich. Trotzdem hat sich die primäre Thromboseprophylaxe in der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs bislang nicht durchgesetzt.

Katheterassoziierte Thrombose

Verschiedene Studien zeigen, dass Tumorpatienten, die die Chemotherapie über einen zentralen Venenkatheter, d. h. über ein Port-a-Cath-System, erhalten, ein beträchtliches Risiko haben, eine Thrombose der oberen Extremitäten zu erleiden. Die Inzidenz der Katheter-assoziierten Thrombosen kann durch niedrige Dosen oraler Antikoagulantien oder durch niedermolekulares Heparin deutlich gesenkt werden. Eine Studie in Spanien wurde vorzeitig abgebrochen, weil 8 der 13 unbehandelten Patienten eine Thrombose der oberen Extremität erlitten, in der niedermolekularen Heparin-Gruppe aber nur eine einzige Thrombose auftrat. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine Untersuchung in den Vereinigten Staaten mit geringen Dosen Warfarin.

Neue Risikofaktoren?

In den letzten Jahren ist es gelungen, neue angeborene, in der Bevölkerung und in Thrombosekollektiven häufig vorkommende Risikofaktoren der Venenthrombose zu identifizieren. Es handelt sich dabei um die Faktor-V-Leiden-Mutation (Prävalenz in der Bevölkerung ca. 5 %, in Thrombosekollektiven bis zu 30 %) und die G20120A im Faktor-II-Gen (Prävalenz in der Bevölkerung ca. 2 %, in Thrombosekollektiven bis zu 15 %). Bisher gibt es aber in der Literatur keine sicheren Hinweise, dass eine der beiden genetischen Veränderungen das Thromboserisiko bei Krebspatienten signifikant beeinträchtigt. Es besteht daher derzeit keine Indikation zur routinemäßigen Screening dieser Mutationen bei Tumorpatienten.