Chemotherapie

1. Was ist eine Chemotherapie?

Die Anfänge der zytostatischen Tumortherapie datieren in die Mitte des vorigen Jahrhunderts. Zytostatika können in fünf Gruppen mit verschiedenen Wirkmechanismen eingeteilt werden.

Hier eine Aufzählung der in der Gynäkologischen Onkologie gebräuchlichsten chemotherapeutischen Substanzen.

1. Alkylantien:

   Alkylantien interagieren direkt mit der DNA und führen zu Strangbrüchen und verhindern so die Synthese von DNA, RNA und Proteinen.

   Zu den alkylierenden Substanzen zählen: Cyclophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Chlorambucil

2. Antimetabolite:

   Antimetabolite ähneln in ihrer Struktur den Purinen, Pyrimidinen oder anderen Verbindungen, die für den Zellzyklus von essentieller Bedeutung sind. Zu den Antimetaboliten zählen: 5-Fluorouracil, Methotrexat, Gemcitabine

3. Antitumor Antibiotika:

   Zu dieser Substanzgruppe zählen Verbindungen, die in Pflanzen gefunden wurden, mit der DNA der Zelle interagieren, Komplexe bilden und so die zytostatische Wirkung erreichen. Zu den Antimetaboliten zählen: Actinomycin D, Bleomycin, Mitomycin C, Doxorubicin, liposomales Doxorubicin

4. Alkaloide:

   Pflanzen-Alkaloide binden an Mikrotuboli und führen zur Destruktion der mitotischen Spindel. Zu dem Alkaloiden zählen: Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Vinorelbin, Paclitaxel, Docetaxel

5. Topoisomerasehemmer:

   Die zytostatische Wirkung erfolgt über die Hemmung des Enzyms Topoisomerase-1 und führt zu DNA Strangbrüchen. Zu den Topoisomerasehemmer zählt Topotecan.

2. Wann muss eine Chemotherapie durchgeführt werden?

Man unterscheidet drei verschiedene Therapiekonzepte:

1. Adjuvant:

   Nach erfolgreicher Operation des malignen Tumors zur Verbesserung des Therapieansprechens mit dem Ziel ein Rezidv zu verhindern

2. Neo-adjuvant:

   Zur Verkleinerung des malignen Tumors vor dem geplanten chirurgischen Eingriff

3. Palliativ:

   zum Eindämmen des Tumorwachstums ohne kuratives Ziel, ein gutes Abwägen des Nutzens und der zu erwartenden Nebenwirkungen der Chemotherapie ist notwendig

3. Wie lange dauert eine Chemotherapie?

Je nach Therapieprotokoll und Ansprechen des Tumors wird die Anzahl der zu verabreichenden Zyklen von ihrem behandelnden Ärzten festgesetzt. Im Rahmen der adjuvanten Therapie werden in den meisten Fällen 6 Chemotherapiezyklen verabreicht.

4. Welche Nebenwirkungen können während einer Chemotherapie auftreten?

Toxizitäten und Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie werden nach den „Common Toxicity Criteria des National Cancer Institutes (NCI) in Schweregrade eingeteilt. Diese Einteilung dient zur klaren Festlegung des Ausmaßes der Nebenwirkungen und zur Beurteilung des weiteren Verlaufes nach Therapie. Eine komplette Auflistung ist unter der Internetadresse http://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf bzw. www.nci.nih.gov abrufbar. Die hier aufgelistete Tabelle zeigt die häufigsten in der gynäkologischen Onkologie auftretenden Toxizitäten.

Grad
Toxizität	0	1	2	3	4
Leucozyten   (x103/µl)	≥4.0	3.0 - 3.9	2.0 - 2.9	1.0 - 1.9	< 1.0
Thrombozyten   (x103/µl)	Im NB	75.0 - normal	50.0 - 74.9	25.0 - 49.9	< 25.0
Haemoglobin   (g/dl)	Im NB	10.0 - normal	8.0 - 9.9	6.5 - 7.9	< 6.5
Granulocyten   (x103/µl)	≥2.0	1.5 - 1.9	1.0 - 1.4	0.5 - 0.9	< 0.5
Lymphocyten     (x103/µl)	≥2.0	1.5 - 1.9	1.0 - 1.4	0.5 - 0.9	< 0.5
Übelkeit	keine	gering, normale Nahrungsaufnahme	mäßig, verminderte Nahrungsaufnahme	stark, keine Nahrungsaufnahme	-
Erbrechen	kein	1x/d	2-5x/d	6-10x/d	>10x/d, parenterale Ernährung
Diarrhoe	keine	2-3x/d	4-6x/d, mäßige Krämpfe	7-9x/d, schwere Krämpfe, Inkontinenz	>10x/d, blutige Diarrhoe
Stomatitis	keine	schmerzlose Ulzera	schmerzhafte Ulzera, feste Nahrung	schmerzhafte Ulzera, flüssige Nahrung	Parenterale Ernährung
Kreatinin	im NB	< 1.5 x N	1.5 - 3.0 x N	3.1 - 6.0 x N	> 6.0 x N
Sensorische Neuropathie	keine	geringe Parästhesie	mäßige Parästhesie, objektivierbare Störungen	ausgeprägte Parästhesie, Funktionsverlust	-
Motorische Neuropathie	keine	geringe subjektive Schwäche ohne Funktionsstörungen	geringe objektivierbare Schwäche ohne Funktionsstörungen	objektivierbare Schwäche mit Funktionsstörungen	Paralyse
Alopezie	keine	minimal, nicht sichtbar	mäßige fleckige Alopezie	komplette Alopezie, reversibel	komplette Alopezie, irreversibel

5. Was kann man tun, um diese Nebenwirkungen zu behandeln bzw. sie zu vermeiden ?

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

1. Erythropoese (rote Blutkörperchen),
2. Leukopoese weiße (Blutkörperchen) und
3. Thrombopoese (Blutplättchen).

Ad 1)
Die Anämie betrifft viele Organsysteme und führt zu folgenden Symptomen: Müdigkeit Schwindel, Depression, Blässe der Haut und Schleimhäute, Belastungsdyspnoe, Tachykardie.

In der Behandlung der Anämie steht uns eine Vielzahl an synthetisch hergestellten Erythropoetinen zur Verfügung:

Kontraindikationen für die Verabreichung von Erythropoetin sind: Hypertonie, Thromboembolie, cerebraler Insult oder Myocardinfarkt innerhalb des letzten Monats, instabile Angina pectoris, allergische Reaktion.

Ad 2)
Hier stehen im Wesentlichen die Präparate Filgrastim und Peg-Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie zur Verfügung.

Nebenwirkungen des G-CSF sind Knochen-, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Dysurie, Hypotonie und Vaskulitis.

Ad 3)
Bis zum Zeitpunkt der Verfassung ist noch kein thrombopoetischer Wirkstoff in Österreich zugelassen.

Bei Thrombozytopeniesoll die Verabreichung der Chemotherapie verschoben werden.

Antiemese /Erbrechen

Bei der Verabreichung antiemetischer Substanzen im Rahmen von Chemotherapien gilt der Grundsatz: Prophylaxe geht vor Therapie.

Risikofaktoren für das vermehrte Auftreten von Nausea und Emesis im Rahmen von zytostatischer Therapie sind schlechte Erfahrungen in vorangegangenen Chemotherapiezyklen, eine bekannte Kinetose und Hyperemesis gravidarum in der Anamnese. Alkoholiker sind signifikant seltener von Nausea und Emesis im Rahmen der Chemotherapie betroffen.

Zytostatika können in drei Gruppen nach ihrem emetogenen Potential eingeteilt werden (Anführung von Beispielen). Das emetogene Potenzial eines Chemotherapeutikums hängt nicht nur von der Substanz sondern auch von der Dosierung ab.

1	hohes emetogenes Potenzial	Actinomycin D, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Epirubicin, Ifosfamid
2	mäßiges emetogenes Potenzial	Docetaxel, Irinotecan, Paclitaxel, Topotecan, Gemcitabine, Etoposid
3	geringes emetogenes Potenzial	Bleomycin, Methotrexat, Navelbine, Vinblastin, Vincristin, 5-Fluorouracil

Im Rahmen der Verabreichung von Zytostatika werden im zeitlichen Verlauf drei Formen der Übelkeit und des Erbrechens unterschieden:

1. akut-toxisch
2. verzögert:

   24 Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie:

3. antizipatorisch:

   klassische Konditionierung, der Patientin wird schlecht wenn sie nur an die Chemotherapie denkt

Für die akut-toxische und die verzögerte Form von chemotherapie-assoziierter Nausea und Emesis werden mit großem Therapieerfolg wirksame Medikamente zur Prophylaxe und Therapie eingesetzt, die in untenstehender Tabelle aufgelistet sind.

Für das antizipatorische Erbrechen greift man im Rahmen der supportiven Therapie auf Psychotherapie und Benzodiazepine zurück.

Substanzgruppe	Substanz	Dosierung
5-HT3-Rezeptor Antagonisten	Ondansetron (Zofran®)	8mg 2x1
	Tropisetron (Navoban®)	5mg 1x1
	Granisetron (Kytril®)	2mg 1x1
H1-Rezeptor Antagonist, Antihistaminika	Diphenhydramin (Dibondrin®)	30-60mg
Neurokin-1-Rezeptor Antagonist	Aprepitant (Emend®)	80mg
Dopamin-Rezeptor Antagonist	Metoclopramid (Paspertin®)	0,5-2 mg/kg KG
	Phenothiazin (Psyquil®)	5-10 mg
	Haloperidol (Haldol®)	1-2 mg
Glucokortikoide	Dexamethason (Fortecortin®)	8mg 2xtägl. für 2 Tage, 4mg. 2xtägl. für weitere 2 Tage
Benzodiazepine	Diazepam (Valium®)	2,5-5 mg

Um antizipatorisches Erbrechen und eine Konditionierung zu vermeiden sollten in allen Fällen schon beim ersten Chemotherapiezyklus prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden. Bei manifestem antizipatorischen Erbrechen hat sich die Verabreichung einer anxiolytische Therapie am Vorabend bewährt.

Eine individuelle Abstimmung auf das patientenbezogene Emesisrisiko kann von Zyklus zu Zyklus modifiziert werden. Falls ein guter Respose im ersten Zyklus zu verzeichnen war sollte man das bereits verabreichte Antiemese-Schema beibehalten. Falls es trotz antiemetischer Prophylaxe zu Beschwerden kommt, soll eine Kombination von Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten verabreicht werden. Eine alleinige Dosissteigerung eines bereits verabreichten Antiemetikums ist in dieser Situation in den meisten Fälle nicht zielführend.

Neurokin-1-Rezeptor Antagonisten sind seit 2004 als Antiemetika zugelassen. Sie verhindern die Bindung der Substanz P und können sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase des Erbrechens eingesetzt werden

Derzeit wird Aprepitant nur in der prophylaktischen Therapie bei hochemetogener Chemotherapie wie Cisplatin zusätzlich zur Standard-Antiemese eingesetzt.